Jornal Médico - Pembrolizumab da MSD em cancro avançado da bexiga (urotelial)

Pembrolizumab, da MSD, melhora significativamente a sobrevivência global em comparação com quimioterapia em doentes com cancro avançado da bexiga (urotelial) previamente tratados A MSD anunciou os resultados do estudo pivotal KEYNOTE-045 que estuda a utilização de pembrolizumab, a terapêutica anti-PD-1 da companhia, em doentes com cancro avançado da bexiga (urotelial) previamente tratados com quimioterapia contendo platina. Conforme anunciado anteriormente, pembrolizumab foi superior à quimioterapia de escolha do investigador para o endpoint primário de sobrevivência global (SG) neste estudo de fase 3, que foi interrompido precocemente. Especificamente, houve uma redução de 27% no risco de morte em doentes tratados com pembrolizumab em comparação com quimioterapia (SG, HR = 0,73, valor de p: 0,0022). Os dados apresentados na 31ª Reunião Anual da Sociedade de Imunoterapia do Cancro (SITC) são os primeiros resultados apresentados publicamente deste estudo."A melhor sobrevivência global para doentes que recebem pembrolizumab neste ensaio é clinicamente significativa e poderá ter impacto na forma como os médicos consideram tratar doentes com cancro urotelial avançado tratados previamente", afirma o Dr. Roger Dansey, vice-presidente sénior, desenvolvimento em oncologia de estádio tardio, MSD Research Laboratories. “Estes dados somam-se ao crescente corpo de provas do nosso programa de desenvolvimento clínico para pembrolizumab numa série de cancros, incluindoo cancro urotelial avançado". Os resultados do estudo foram apresentados pelo Dr. Joaquim Bellmunt do Dana-Farber Cancer Institute no sábado, 12 de Novembro. ET (Resumo # 470). "Houve poucos avanços no tratamento do cancro da bexiga nas últimas décadas, sendo a quimioterapia a única opção", indica o Dr. Dean F. Bajorin, investigador do estudo e médico oncologista do Memorial Sloan Kettering Cancer Center. “Estes dados demonstram o potencial de pembrolizumab em proporcionar uma melhoria significativa na sobrevivência global em doentes com cancro urotelial avançado que tenham recebido previamente quimioterapia contendo platina".O programa de desenvolvimento clínico de pembrolizumab inclui mais de 30 tipos de tumores em mais de 360 ensaios clínicos, incluindo quase 200 ensaios que combinam pembrolizumab com outros tratamentos oncológicos.Atualmente, a MSD tem o maior programa de desenvolvimento clínico em imuno-oncologia em cancro da bexiga, com 27 ensaios em curso envolvendo pembrolizumab em monoterapia e em combinação, incluindo quatro estudos de habilitação a registro.Resultados do Estudo KEYNOTE-045 KEYNOTE-045 é um estudo aleatorizado, pivotal, de fase 3, que avalia pembrolizumab em monoterapia em comparação com quimioterapia de escolha do investigador (paclitaxel, docetaxel, vinflunina) no tratamento de doentes com cancro urotelial metastático ou localmente avançado, irressecável (inoperável) (carcinoma urotelial da pélvis renal, ureter, bexiga ou uretra) que tenha recidivado ou progredido após quimioterapia baseada em platina. Os co- endpoints primários são a SG e a sobrevivência livre de progressão (SLP); os endpoints secundários são a taxa de resposta global (TRG), a duração da resposta e a segurança. O estudo aleatorizou 542 doentes para receberem KEYTRUDA (200 mg cada três semanas) (n=270) ou quimioterapia de escolha do investigador (n=272) – paclitaxel (175 mg/m2 cada três semanas), docetaxel (75 mg/m2 cada três semanas), ou vinflunina (320 mg/m2 cada três semanas). O estudo foi concebido para avaliar endpoints chave em doentes com ou sem expressão de PD-L1 (a população total do estudo, n=542), bem como em doentes com tumores com expressão de PD-L1 (expressão de 10% ou mais) (n=74/270 no braço de KEYTRUDA; n=90/272 no braço de quimioterapia).Os resultados apresentados na SITC, da população total do estudo, demonstraram uma melhoria significativa na SG com KEYTRUDA quando comparada com a quimioterapia, com uma redução de 27% no risco de morte (HR: 0,73 [IC 95%, 0,59-0,91], valor de p: 0,0022). A SG mediana foi de 10,3 meses (IC 95%, 8,0 – 11,8) com pembrolizumab, em comparação com 7,4 meses (IC 95%, 6,1 – 8,3) no braço de quimioterapia. A taxa estimada de SG de um ano foi de 43,9% com pembrolizumab, em comparação com 30,7% no braço de quimioterapia.Na análise da SG de doentes com expressão de PD-L1, houve uma redução de 43% no risco de morte com pembrolizumab, quando comparado com a quimioterapia (HR: 0,57 [IC 95%, 0,37 - 0,88], valor de p: 0,0048). A SG mediana foi de 8,0 meses (IC 95%, 5,0 – 12,3) com pembrolizumab, em comparação com 5,2 meses (IC 95%, 4,0 – 7,4) no braço de quimioterapia. A taxa de SG de um ano estimada foi de 39,8% com pembrolizumab, em comparação com 26,9% no braço de quimioterapia.Uma análise do segundo endpoint primário do estudo, a SLP, na população total do estudo demonstrou uma SLP mediana de 2,1 meses (IC 95%, 2,0 – 2,2) com pembrolizumab, em comparação com 3,3 meses (IC 95%, 2,3 – 3,5) no braço de quimioterapia (HR: 0,98 [IC 95%, 0,81 – 1,19], valor de p: 0,42). A taxa de SLP de seis meses foi de 28,8% com pembrolizumab, em comparação com 26,8 no braço de quimioterapia; a taxa de SLP de um ano foi de 16,8% com pembrolizumab, em comparação com 6,2% no braço de quimioterapia.A diferença nas taxas de resposta entre os dois braços foi de 9,6 pontos percentuais (valor de p: 0,0011), o que foi estatisticamente significativo e favorável a pembrolizumab. A TRG foi de 21,1% com pembrolizumab (7,0% foram respostas completas), em comparação com 11,4% no braço de quimioterapia (3,3% foram respostas completas). Em doentes com expressão de PD-L1, a TRG foi de 21,6% com KEYTRUDA (6,8% foram respostas completas), em comparação com 6,7% no braço de quimioterapia (2,2% foram respostas completas).A duração mediana da resposta para os doentes tratados com pembrolizumab ainda não tinha sido atingida no momento da análise (intervalo: de 1,6+ a 15,6+ meses) - com 68% das respostas estimadas a durar 12 meses ou mais. No braço de quimioterapia, a duração mediana da resposta foi de 4,3 meses (intervalo: de 1,4+ a 15,4+ meses) - com 35% das respostas estimadas a durar 12 meses ou mais.O perfil de segurança de pembrolizumab neste ensaio foi consistente com o observado em estudos anteriormente relatados envolvendo doentes com cancro urotelial avançado. Os eventos adversos relacionados com o tratamento observados neste ensaio (de qualquer grau a ocorrer em 10% ou mais) foram prurido (19,5% com pembrolizumab, 2,7% com quimioterapia), fadiga (13,9% com pembrolizumab, 27,8% com quimioterapia), náusea (10,9% com pembrolizumab; 24,3% com quimioterapia), diarreia (9,0% com pembrolizumab, 12,9% com quimioterapia), diminuição do apetite (8,6% com pembrolizumab, 16,1% com quimioterapia), astenia (5,6% com pembrolizumab, 14,1% com quimioterapia), anemia (3,4% com pembrolizumab; 24,7% com quimioterapia), obstipação (2,3% com pembrolizumab, 20,4% com quimioterapia), neuropatia sensorial periférica (0,8% com pembrolizumab, 11,0% com quimioterapia), neuropatia periférica (0,4% com pembrolizumab, 10,6% com quimioterapia), diminuição da contagem de neutrófilos (0,4% com pembrolizumab, 14,1% com quimioterapia), alopecia (37,6% com quimioterapia) e neutropenia (15,3% com quimioterapia). Os eventos imunitários adversos observados foram anomalias da tiróide (9,4% com pembrolizumab, 1,6% com quimioterapia), pneumonite (4,1% com pembrolizumab, 0,4% com quimioterapia), colite (2,3% com pembrolizumab, 0,4% com quimioterapia), reações relacionadas com a perfusão (0,8% com pembrolizumab, 3,9% com quimioterapia), toxicidade grave na pele (0,8% com pembrolizumab, 1,2% com quimioterapia), nefrite (0,8% com pembrolizumab), insuficiência suprarrenal (0,4% com pembrolizumab) e miosite (0,4% com quimioterapia). Quinze doentes no braço de pembrolizumab e 28 doentes no braço de quimioterapia descontinuaram o tratamento devido a um evento adverso relacionado com o tratamento; houve quatro morte relacionadas com o tratamento em cada braço.Sobre o Carcinoma da Bexiga O carcinoma da bexiga começa quando as suas células começam a crescer de forma incontrolável. À medida que se desenvolvem mais células mutadas, estas podem formar um tumor e disseminar-se para outras áreas do corpo. O carcinoma urotelial, o tipo mais comum de carcinoma da bexiga, começa nas células uroteliais que revestem o interior da bexiga. Em 2012, aproximadamente 430.000 pessoas em todo o mundo foram diagnosticadas com carcinoma da bexiga e 165.000 morreram da doença. A incidência do carcinoma da bexiga é elevada na América do Norte, na Europa, no Norte de África, no Médio Oriente, na Austrália e na Nova Zelândia.Acerca de KEYTRUDA®, pembrolizumab injetável Pembrolizumab é um anticorpo monoclonal humanizado que atua através do aumento da capacidade de resposta imunitária do próprio organismo contra células tumorais.Pembrolizumab bloqueia a interação entre PD-1 e os seus ligandos, PD-L1 e PD-L2.Pembrolizumab em monoterapia está indicado para o tratamento do melanoma avançado (irressecável ou metastático) em adultos.Pembrolizumab está indicado para o tratamento do carcinoma do pulmão de células não-pequenas (CPCNP) localmente avançado ou metastático em adultos cujos tumores expressam PD-L1 e que receberam pelo menos um esquema de tratamento prévio com quimioterapia. Doentes com mutações tumorais positivas EGFR ou ALK devem também ter recebido a terapêutica aprovada para essas mutações antes do tratamento com pembrolizumab. Informação de Segurança Ocorreu pneumonite em 19 (3,5%) de 550 doentes com carcinoma do pulmão de células não-pequenas, incluindo casos de grau 2 (1,1%), grau 3 (1,3%), grau 4 (0,4%) ou grau 5 (0,2%), mais frequentemente em doentes com antecedentes de asma ou doença pulmonária obstrutiva crónica (5,4%) ou sujeitos a anteriormente a radioterapia (6,0%). Monitorizar para sinais e sintomas de pneumonite e avaliar suspeitas de pneumonite através de imagiologia. Administrar corticosteroides para pneumonite de grau 2 ou superior. Suspender pembrolizumab para pneumonite de grau 2 ou descontinuar permanentemente para grau 3 ou 4 ou pneumonite de grau 2 recorrente.Ocorreu colite em 4 (0,7%) de 550 doentes com carcinoma do pulmão de células não-pequenas, incluindo casos de grau 2 (0.2%) e 3 (0.4%). Monitorizar para sinais e sintomas de colite e administrar corticosteroides para colite de grau 2 ou superior. Suspender pembrolizumab para colite de grau 2 ou 3 e descontinuar de forma permanente para colite de grau 4.Ocorreu hepatite em doentes tratados com pembrolizumab. Monitorizar para alterações na função hepática. Administrar corticosteroides para hepatite de grau 2 ou superior e, com base na gravidade do aumentos das enzimas hepáticas, suspender ou descontinuar pembrolizumab.Ocorreu hipofisite de grau 3 em 1 (0,2%) de 550 doentes. Monitorizar para sinais e sintomas de hipofisite (incluindo hipopituitarismo e insuficiência supra- renal). Administrar corticosteroides. Suspender pembrolizumab para Grau 2.Ocorreu hipertiroidismo em 10 (1,8%) de 550 doentes, incluindo casos de grau 2 (0,7%) ou 3 (0,3%). Ocorreu hipotiroidismo em 38 (6.9%) de 550 doentes, incluindo casos de grau 2 (5.5%) e grau 3 (0.2%). Podem ocorrer distúrbios da tiroide a qualquer altura durante o tratamento. Monitorizar os doentes para alterações na função tiroideia (no início do tratamento, periodicamente durante o tratamento e conforme indicado, com base na avaliação clínica) e para sinais e sintomas clínicos de distúrbios da tiroide. O hipotiroidismo pode ser gerido sintomaticamente. Administrar corticosteroides para hipertiroidismo de Grau 3 ou superior. Suspender pembrolizumab para hipertiroidismo de Grau 3; descontinuação permanente de pembrolizumab para hipertiroidismo de Grau 4. O hipotiroidismo isolado poderá ser gerido com terapêutica de substituição, sem interrupção do tratamento e sem corticosteroides.Ocorreu diabetes mellitus tipo 1, incluindo cetoacidose, em 3 (0,1%) de 2117 doentes. Monitorizar para hiperglicemia ou outros sinais e sintomas de diabetes. Administrar insulina para diabetes tipo 1, suspender pembrolizumab e administrar anti-hiperglicémicos em doentes com hiperglicemia grave. Pembrolizumab deve ser suspenso em casos de hiperglicemia de Grau 3 até que seja atingido o controlo metabólico.Ocorreu nefrite em doentes tratados com pembrolizumab. Monitorizar doentes para alterações na função renal. Administrar corticosteroides para nefrites de Grau 2 ou superior. Suspender pembrolizumab para Grau 2; interromper definitivamente para nefrite de Grau 3 ou 4.Podem ocorrer outras reacções imunitárias adversas clinicamente importantes. Na suspeita de reacções imunitárias adversas, assegurar avaliação adequada para confirmar a etiologia ou excluir outras causas. Com base na gravidade da reação adversa, pembrolizumab deve ser suspenso e devem ser administrados corticosteroides. Perante a melhoria da reação adversa para Grau 1, iniciar redução do corticosteroide e continuar a reduzir ao longo de pelo menos 1 mês. Reiniciar pembrolizumab se a reação adversa permanecer de Grau 1 ou inferior. Descontinuar permanentemente pembrolizumab para qualquer reação imunitária adversa grave ou de Grau 3.Com base em dados limitados de estudos em doentes cujas reações imunitárias adversas não puderam ser controladas com a utilização de corticoesteroides, considerar a utilização de outros imunossupressores sistémicos.Ocorreram as seguintes reações imunológicas adversas clinicamente significativas em menos de 1% dos 550 doentes: erupção cutânea, vasculite, anemia hemolítica, doença do soro e miastenia gravis.Foram registados 3 (0,1% dos 2117 doentes) casos de reações adversas relacionadas com a perfusão, graves ou potencialmente fatais. É necessário monitorizar os doentes para sinais e sintomas de reações relacionadas com perfusão, nomeadamente arrepios, pieira, prurido, rubor, erupções cutâneas, hipotensão, hipoxemia e febre. Para reações de grau 3 ou 4, é aconselhado parar a perfusão e descontinuar permanentemente o tratamento com pembrolizumab.Devido ao seu mecanismo de ação, pembrolizumab pode causar danos ao feto quando administrado a mulheres grávidas. Quando usado durante a gravidez, ou se a doente ficar grávida durante o tratamento, é necessário avaliar o potencial risco para o feto. As mulheres em idade fértil devem ser aconselhadas a utilizar métodos contracetivos de eficazes durante o tratamento e até pelo menos 4 meses após a última dose de pembrolizumab.KEYTRUDA foi descontinuado definitivamente por reações adversas em 14% dos 550 doentes. Ocorreram reações graves em 38% dos doentes. As reações adversas graves mais frequentes detetadas em 2% ou mais doentes foram: derrame pleural, pneumonia, dispneia, embolismo pulmonar e pneumonite. As reações adversas mais comuns (identificadas em pelo menos 20% dos doentes) foram fadiga (44%), diminuição de apetite (25%), tosse (29%) e dispneia (23%). Não foram realizados estudos formais de interação farmacocinética com pembrolizumab.Desconhece-se se pembrolizumab é excretado no leite materno. Uma vez que se sabe que os anticorpos podem ser excretados no leite humano, as mães deverão ser aconselhadas a descontinuar a amamentação durante o tratamento com pembrolizumab e durante 4 meses após a dose final da terapêutica.Não se realizaram ainda estudos de segurança e eficácia de pembrolizumab em doentes pediátricos.O Foco da MSD na Oncologia O objetivo da MSD é traduzir ciência inovadora em medicamentos oncológicos inovadores de modo a ajudar pessoas com cancro em todo o mundo. Ajudar pessoas a combater o cancro é a paixão da MSD e apoiar a acessibilidade aos medicamentos oncológicos é o compromisso da MSD. O foco é continuar a pesquisa em imuno-oncologia e procurar acelerar cada passo do laboratório à clínica, para dar potencialmente, nova esperança às pessoas com cancro.Sobre a MSD Ao longo de 125 anos de história, a MSD tem sido líder mundial em cuidados de saúde e tem trabalhado para melhorar a saúde em todo o mundo. A MSD é uma subsidiária da Merck & Co., Inc., com sede em Kenilworth, N.J., E.U.A. Através de medicamentos de prescrição, vacinas, terapêuticas biológicas e produtos de saúde animal, trabalha com clientes e opera em mais de 140 países para fornecer soluções de saúde inovadoras. Demonstramos também o nosso empenho e compromisso na melhoria do acesso a cuidados de saúde através de políticas, programas e parcerias. Para mais informação, visite www.msd.com ou www.msd.pt.Declaração de Visão Futura da MSD Este comunicado de imprensa da MSD (a “Companhia”) inclui “declarações de visão futura” dentro do âmbito das disposições de “porto seguro” da Lei de Reforma de Litígios de Títulos Privados dos Estados Unidos de 1995. Estas declarações são baseadas nas previsões e expectativas atuais da equipa de gestão da Companhia e estão sujeitas a riscos significativos e incertezas. Relativamente aos produtos em desenvolvimento ou pipeline, não pode haver garantia de que os mesmos recebam as aprovações regulamentares necessárias ou de que sejam comercializados com sucesso. Se os pressupostos inerentes se provarem imprecisos, ou se materializarem riscos ou incertezas, os resultados atuais poderão diferir, materialmente, dos definidos nas declarações de visão futura. Os riscos e incertezas incluem, mas de forma não limitativa, condições gerais da indústria e concorrência; fatores económicos gerais, incluindo taxas de juros e flutuações da taxa de câmbio; o impacto da regulamentação da indústria farmacêutica e legislação de cuidados de saúde nos Estados Unidos e internacionalmente; tendências globais relativas a contenção de custos com cuidados de saúde; avanços tecnológicos, novos produtos e patentes obtidos pela concorrência; desafios inerentes ao desenvolvimento de novos produtos, incluindo a obtenção de aprovações regulamentares; a capacidade da Companhia prever, com precisão, as condições de mercado futuras; dificuldades ou atrasos de produção; instabilidade financeira de economias internacionais e risco soberano; dependência da efetividade das patentes da Companhia e outras proteções para produtos inovadores; e a exposição a litígios, incluindo litígios de patentes, e/ou ações regulamentares.A Companhia não assume qualquer obrigação de atualizar publicamente qualquer declaração de visão futura, seja como resultado de nova informação, seja por eventos futuros, ou qualquer outro fator. Podem ser encontrados fatores adicionais, que podem contribuir para resultados materialmente diferentes daqueles descritos nas declarações de visão futura, no Relatório Anual de 2015 da Companhia, no Formulário 10-K e outra documentação da empresa, na Comissão de Mercado de Valores (Securities and Exchange Commission, SEC), disponíveis no sítio da SEC na Internet (www.sec.gov).

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