Jornal Médico - FDA aprova keytruda (pembrolizumab) da MSD no tratamento do carcinoma urotelial metastático ou localmente avançado

A MSD anunciou recentemente que a FDA aprovou duas novas indicações para o keytruda (pembrolizumab), a terapêutica anti-PD-1 daquela empresa, para determinados doentes com carcinoma urotelial metastático ou localmente avançado, um tipo de cancro da bexiga. No contexto de primeira linha, o keytruda é agora aprovado para o tratamento de doentes com carcinoma urotelial metastático ou localmente avançado que não sejam elegíveis para quimioterapia com base em cisplatina. Esta indicação é aprovada de acordo com os regulamentos de aprovação acelerada com base na taxa de resposta tumoral e duração da resposta. A continuidade da aprovação para esta indicação pode estar dependente da verificação e descrição dos benefícios clínicos nos ensaios confirmatórios. No contexto de segunda linha, o keytruda é agora aprovado para o tratamento de doentes com carcinoma urotelial metastático ou localmente avançado com progressão da doença durante ou após quimioterapia com base em platina ou nos 12 meses de tratamento adjuvante ou neoadjuvante com quimioterapia com base em platina. A aprovação diz respeito à utilização nestas indicações a uma dose fixa de 200 mg de três em três semanas até progressão da doença ou uma toxicidade inaceitável ou um período máximo de 24 meses em doentes sem progressão da doença. “O keytruda está agora disponível para utilização como opção de tratamento de primeira linha para doentes com cancro da bexiga urotelial avançado que não sejam elegíveis para o padrão de cuidados, a quimioterapia com base em cisplatina”, afirmou o médico, investigador do estudo e oncologista médico no Memorial Sloan Kettering Cancer Center, Dean F. Bajorin. “Com a indicação de segunda linha, o keytruda proporciona também uma nova opção para doentes com cancro da bexiga urotelial avançado – bem como é a única terapêutica anti-PD-1 a revelar um benefício de sobrevivência global em comparação com a quimioterapia num estudo de fase III.” Nas palavras do presidente da Merck Research Laboratories, Roger M. Perlmutter, “estas duas indicações constituem acréscimos importantes à lista cada vez mais longa de tumores e contextos de tratamento para os quais o keytruda é agora aprovado. Além disso, esta aprovação da FDA demonstra o compromisso da MSD de ajudar a melhorar as vidas de doentes com muitos tipos de cancro avançado”. O programa de desenvolvimento clínico do keytruda inclui mais de 30 tipos de tumor em quase 500 ensaios clínicos, incluindo mais de 250 ensaios que combinam o keytruda com outros tratamentos oncológicos. Atualmente, a MSD tem o maior programa de desenvolvimento clínico em Imuno-Oncologia para o cancro da bexiga, com 29 ensaios em curso que envolvem o keytruda em monoterapia e em administração concomitante, incluindo quatro estudos que permitem inscrição. Dados que suportam a aprovação como primeira linha para doentes não elegíveis para cisplatina A aprovação como primeira linha baseia-se nos dados de um ensaio de braço único, sem ocultação e multicêntrico, o KEYNOTE-052, que avaliou o keytruda em 370 doentes com carcinoma urotelial metastático ou localmente avançado que não eram elegíveis para quimioterapia com base em cisplatina. Os doentes com doença autoimune ou condições médicas que necessitavam de corticosteroides sistémicos ou outros medicamentos imunossupressores foram excluídos do ensaio. Os doentes receberam o keytruda a uma dose de 200 mg de três em três semanas até uma toxicidade inaceitável ou progressão da doença; os doentes sem progressão da doença foram tratados durante um período máximo de 24 meses. Os parâmetros de avaliação principais de eficácia foram uma taxa de resposta objetiva (ORR), de acordo com os Critérios de Avaliação de Resposta de Tumores Sólidos (RECIST) 1.1, conforme avaliada por análise radiológica independente, e a duração da resposta. A análise da eficácia revelou uma ORR de 29% (95% IC: 24, 34), com uma taxa de resposta completa de 7% e uma taxa de resposta parcial de 22%. A duração da resposta mediana não foi alcançada (intervalo: 1,4+ a 17,8+ meses). A duração da mediana de seguimento foi de 7,8 meses. No KEYNOTE-052, o keytruda foi interrompido devido a reações adversas em 11% dos doentes. As reações adversas mais frequentes (em ≥20% dos doentes) foram fadiga (38%), dor musculoesquelética (24%), diminuição do apetite (22%), obstipação (21%), erupção cutânea (21%) e diarreia (20%). Dezoito doentes (5%) morreram de causas distintas da progressão da doença. Cinco doentes (1,4%) que foram tratados com o keytruda sofreram sépsis que resultou em morte e três doentes (0,8%) sofreram pneumonia que resultou em morte. As reações adversas que resultaram na interrupção do keytruda ocorreram em 22% dos doentes; as mais frequentes (≥1%) foram aumento das enzimas hepáticas, diarreia, infeção do trato urinário, insuficiência renal aguda, fadiga, dor nas articulações e pneumonia. As reações adversas graves ocorreram em 42% dos doentes; as mais frequentes (≥2%) foram infeção do trato urinário, hematúria, insuficiência renal aguda, pneumonia e urosépsis. Dados que suportam a aprovação como segunda linha após insuficiência de platina A aprovação como segunda linha baseia-se nos dados de um ensaio controlado com comparadores ativos, aleatorizado e multicêntrico, o KEYNOTE-045, que avaliou o keytruda em doentes com carcinoma urotelial metastático ou localmente avançado com progressão da doença durante ou após quimioterapia com base em platina. Os doentes com doença autoimune ou uma condição médica que exigia imunossupressão foram excluídos do ensaio. Os doentes foram aleatorizados para receber 200 mg de keytruda de três em três semanas (n=270) ou qualquer um dos seguintes regimes terapêuticos para quimioterapia, a critério do investigador, todos administrados por via intravenosa, de três em três semanas (n=272): 175 mg/m2 de paclitaxel (n=84), 75 mg/m2 de docetaxel (n=84) ou 320 mg/m2 de vinflunina (n=87). O tratamento continuou até uma toxicidade inaceitável ou progressão da doença; os doentes sem progressão da doença foram tratados durante um período máximo de 24 meses. Os parâmetros de avaliação principais de eficácia foram a sobrevivência global (OS) e a sobrevivência livre de progressão (PFS), conforme avaliadas por uma revisão central independente em ocultação (BICR) de acordo com os RECIST 1.1; os parâmetros de avaliação adicionais de eficácia foram a ORR, conforme avaliada por uma BICR de acordo com os RECIST 1.1, e a duração da resposta. O keytruda demonstrou uma OS superior em comparação com a quimioterapia. Os resultados demonstraram que o KEYTRUDA resultou numa redução de 27% do risco de morte em comparação com a quimioterapia – com 155 acontecimentos (57%) observados no braço do KEYTRUDA, em comparação com 179 acontecimentos (66%) no braço da quimioterapia (HR, 0,73 [95% IC: 0,59, 0,91], p=0,004); a OS mediana foi de 10,3 meses (95% IC: 8,0, 11,8) no braço do KEYTRUDA, em comparação com 7,4 meses (95% IC: 6,1, 8,3) no braço da quimioterapia. Em outubro de 2016, o estudo foi interrompido antecipadamente por recomendação de uma Comissão de Monitorização de Dados independente na sequência de uma análise intermédia que revelou que o KEYTRUDA atingiu os limites de superioridade para a OS na população global do estudo. Não existiu qualquer diferença estatisticamente significativa entre o pembrolizumab e a quimioterapia no que diz respeito à PFS. Foram observados 218 acontecimentos (81%) no braço do KEYTRUDA, em comparação com 219 acontecimentos (81%) no braço da quimioterapia (HR, 0,98 [95% IC: 0,81, 1,19], p=0,833). A PFS mediana foi de 2,1 meses (95% IC: 2,0, 2,2) no braço do KEYTRUDA, em comparação com 3,3 meses (95% IC: 2,3, 3,5) no braço da quimioterapia. A análise do parâmetro de avaliação ORR mostrou uma melhoria estatisticamente significativa com o keytruda, em comparação com a quimioterapia. A ORR foi de 21% (95% IC: 16,27) no braço do keytruda (com uma taxa de resposta completa de 7% e uma taxa de resposta parcial de 14%), em comparação com 11% (95% IC: 8,16) no braço da quimioterapia (com uma taxa de resposta completa de 3% e uma taxa de resposta parcial de 8%) (p=0,002). A duração da resposta mediana para doentes tratados com o KEYTRUDA não foi alcançada (intervalo: 1,6+ a 15,6+ meses), em comparação com 4,3 meses (intervalo: 1,4+ a 15,4+ meses) no braço da quimioterapia. A duração da mediana de seguimento foi de 9,0 meses.

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