Jornal Médico - CHMP emite parecer positivo para a utilização de upadacitinib no tratamento de doentes adultos com artrite psoriática ativa e espondilite anquilosante

A AbbVie anunciou que o Comité dos Medicamentos para Uso Humano (CHMP) da Agência Europeia de Medicamentos (EMA) recomendou a aprovação de upadacitinib (15 mg), um inibidor de JAK seletivo e reversível, de administração oral e toma diária única, para duas indicações reumáticas adicionais: o tratamento de doentes adultos com artrite psoriática ativa e de doentes adultos com espondilite anquilosante ativa.5 Os pareceres positivos do CHMP estão suportados pelos resultados de três estudos clínicos principais nos quais upadacitinib demonstrou eficácia em diversos indicadores de atividade da doença. “As recomendações do CHMP para a aprovação de upadacitinib na artrite psoriática e na espondilite anquilosante constituem um marco importante. A AbbVie está empenhada na investigação contínua que permita melhorar os padrões de tratamento para os doentes que sofrem destas doenças incapacitantes”, afirmou Thomas Hudson, vice-presidente sénior, do departamento de Investigação e Desenvolvimento da AbbVie. “Em caso de aprovação, upadacitinib constituirá uma opção terapêutica oral direcionada, de toma diária única, com indicação para três doenças reumáticas na União Europeia. Estas recomendações abrem caminho para ajudar mais pessoas com artrite psoriática e espondilite anquilosante a encontrar um alívio para os seus sintomas nas múltiplas manifestações destas doenças.” Em ambos os ensaios clínicos de Fase 3, SELECT-PsA 1 e SELECT-PsA 2, upadacitinib atingiu o objetivo primário de resposta ACR20 à semana 12, comparativamente com placebo, em doentes adultos com artrite psoriática ativa que tiveram uma resposta inadequada a fármacos anti-reumáticos modificadores da doença (DMARD) convencionais ou a DMARD biológicos, respetivamente. Upadacitinib também atingiu o objetivo primário de resposta ASAS40 (critério da Assessment of Spondyloarthritis International Society) à semana 14, comparativamente com placebo no estudo SELECT-AXIS 1, um ensaio de Fase 2/3 em doentes sem tratamento prévio com DMARD biológicos e que tiveram uma resposta inadequada ou que são intolerantes a anti-inflamatórios não esteroides (AINE). Os resultados de segurança dos estudos SELECT-PsA 1, SELECT-PsA 2 e SELECT-AXIS 1 foram anteriormente divulgados e foram consistentes com os observados na artrite reumatoide, sem novos riscos de segurança significativos identificados. O parecer positivo do CHMP é uma recomendação científica para a concessão de uma Autorização de Introdução no Mercado por parte da Comissão Europeia. A Autorização de Introdução no Mercado será válida em todos os estados membros da União Europeia, bem como na Islândia, Liechtenstein e Noruega. O estudo SELECT-PsA 1 é um estudo de Fase 3, multicêntrico, aleatorizado, em dupla ocultação, com grupos paralelos, ativo e controlado com placebo, desenhado para avaliar a segurança e eficácia de upadacitinib em comparação com placebo e adalimumab em doentes adultos com artrite psoriática ativa que tiveram uma resposta inadequada a pelo menos um DMARD convencional. Os doentes foram aleatorizados para receber upadacitinib 15 mg, upadacitinib 30 mg, adalimumab 40 mg em semanas alternadas ou placebo à entrada do estudo. À semana 24, os doentes a receber placebo passaram a receber upadacitinib 15 mg ou upadacitinib 30 mg. O objetivo primário foi a percentagem de indivíduos tratados com upadacitinib 15 mg ou upadacitinib 30 mg que atingiram resposta ACR20 à semana 12 de tratamento, comparativamente com placebo. Os objetivos secundários principais incluíram a variação relativamente aos valores iniciais no HAQ-DI, a percentagem de doentes que atingiram ACR50 e ACR70 à semana 12, a percentagem de doentes que atingiram PASI 75 à semana 16 e a percentagem de doentes que atingiram atividade mínima da doença (MDA) à semana 24. Estes não são todos os objetivos secundários. O ensaio ainda está em curso e a extensão a longo prazo irá fornecer dados quanto à segurança, tolerabilidade e eficácia a longo prazo de upadacitinib em doentes que tenham completado o período controlado com placebo. Os resultados do estudo SELECT-PsA 1 foram previamente anunciados em fevereiro de 2020. Mais informação acerca deste ensaio disponível em www.clinicaltrials.gov (NCT03104400). O estudo SELECT-PsA 2 é um estudo de Fase 3, multicêntrico, aleatorizado, em dupla ocultação, com grupos paralelos e controlado com placebo, desenhado para avaliar a segurança e eficácia de upadacitinib em doentes adultos com artrite psoriática ativa que tiveram uma resposta inadequada a pelo menos um DMARD biológico. Os doentes foram aleatorizados para receber upadacitinib 15 mg, upadacitinib 30 mg ou placebo, seguido de upadacitinib 15 mg ou upadacitinib 30 mg a partir da semana 24. O objetivo primário foi a percentagem de indivíduos que alcançou uma resposta ACR20 à semana 12 de tratamento. Os objetivos secundários principais incluíram a variação relativamente aos valores iniciais no HAQ-DI, a proporção de doentes que alcançou ACR50 e ACR70 à semana 12, a proporção de doentes que alcançou PASI 75 à semana 16 e a proporção de doentes que alcançou MDA à semana 24. Estes não são todos os objetivos secundários. O ensaio ainda está em curso e a extensão a longo prazo irá fornecer dados quanto à segurança, tolerabilidade e eficácia a longo prazo de upadacitinib em doentes que tenham completado o período controlado com placebo. Os resultados do estudo SELECT-PsA 2 foram previamente anunciados em outubro de 2019. Mais informação acerca deste ensaio disponível em www.clinicaltrials.gov (NCT03104374). O estudo SELECT-AXIS 1 é um estudo de Fase 2/3, multicêntrico, aleatorizado, em dupla ocultação, com grupos paralelos e controlado com placebo, desenhado para avaliar a segurança e eficácia de upadacitinib em doentes adultos com espondilite anquilosante ativa sem tratamento prévio com DMARD biológico e que tiveram uma resposta inadequada a pelo menos dois AINEs ou intolerância ou contraindicação a AINEs. . Os principais objetivos secundários incluíram a proporção de indivíduos que atingiram BASDAI50 e remissão parcial ASAS à semana 14, bem como a alteração relativamente aos valores iniciais no ASDAS, no resultado SPARCC (coluna) e no BASFI, à semana 14. O Período 2 é um período de extensão em fase aberta para avaliar a segurança, tolerabilidade e eficácia a longo prazo de upadacitinib em indivíduos que concluíram o Período 1. Os resultados do estudo SELECT-AXIS 1 foram previamente anunciados em novembro de 2019. Mais informação acerca deste ensaio disponível em www.clinicaltrials.gov (NCT03178487). Upadacitinib é contraindicado em doentes com hipersensibilidade à substância ativa ou a qualquer um dos excipientes, em doentes com tuberculose (TB) ativa ou infeções graves ativas, em doentes com compromisso hepático grave e durante a gravidez. A combinação com outros imunossupressores potentes não é recomendada. Foram notificadas infeções graves e, por vezes, fatais em doentes que receberam upadacitinib. As infeções graves mais frequentemente notificadas com upadacitinib incluíram pneumonia e celulite. Foram notificados casos de meningite bacteriana. Entre as infeções oportunistas, foram notificados com upadacitinib casos de TB, herpes zoster multidermátomo, candidíase oral/esofágica e criptococose. Considerar os riscos e benefícios do tratamento antes de iniciar upadacitinib em doentes com infeção crónica ou recorrente ou com antecedentes de uma infeção grave ou oportunista, em doentes que tenham sido expostos a TB ou que residiram ou viajaram em áreas com TB endémica ou micoses endémicas, e em doentes com patologias subjacentes que os podem predispor a infeção. A terapêutica com upadacitinib deve ser interrompida se um doente desenvolver uma infeção grave ou oportunista. Uma vez que existe uma maior incidência de infeções nos idosos com idade ≥ 65 anos, deve ter-se precaução ao tratar esta população. Os doentes devem fazer exames de rastreio de TB antes de iniciarem a terapêutica com upadacitinib. Deve ser considerada terapêutica anti-TB antes de se iniciar a administração de upadacitinib em doentes com TB latente previamente não tratada ou em doentes com fatores de risco para infeção por TB. Foram notificados em estudos clínicos casos de reativação viral, incluindo casos de herpes zoster. Se um doente desenvolver herpes zoster, deve considerar-se a interrupção da terapêutica com upadacitinib até o episódio ser resolvido. Devem ser realizados exames de rastreio de hepatite viral e monitorização quanto à reativação antes do início e durante a terapêutica com upadacitinib. Não se recomenda a utilização de vacinas vivas atenuadas durante ou imediatamente antes da terapêutica com upadacitinib. Antes de iniciarem o tratamento com upadacitinib, recomenda-se que os doentes recebam todas as imunizações que estejam eventualmente em falta, incluindo a vacinação profilática de zoster, de acordo com as orientações atuais de vacinação. O risco de neoplasias, incluindo linfoma, está aumentado em doentes com artrite reumatoide. Os medicamentos imunomoduladores podem aumentar o risco de neoplasias, incluindo linfoma. Os dados clínicos são atualmente limitados e estão em curso estudos a longo prazo. Foram notificados casos de neoplasias, incluindo cancro de pele não melanoma (NMSC) em doentes tratados com upadacitinib. Os riscos e os benefícios do tratamento com upadacitinib devem ser considerados antes de iniciar a terapêutica em doentes com uma neoplasia conhecida, à exceção de NMSC com tratamento bem-sucedido, ou quando se considerar continuar a terapêutica com upadacitinib em doentes que desenvolvam uma neoplasia. Recomenda-se a realização de exames periódicos à pele em doentes que apresentam um risco acrescido de cancro de pele. Foram notificados casos de Contagem Absoluta de Neutrófilos (ANC) < 1000 células/mm3, Contagem Absoluta de Linfócitos (ALC) < 500 células/mm3, ou níveis de hemoglobina < 8 g/dl em <1% dos doentes em ensaios clínicos. O tratamento não deve ser iniciado, ou deve ser temporariamente interrompido, em doentes com estas anomalias hematológicas observadas durante o controlo de rotina do doente. Os doentes com artrite reumatoide têm um risco acrescido de doenças cardiovasculares. Nos doentes tratados com upadacitinib, a monitorização dos fatores de risco (p. ex., hipertensão, hiperlipidemia) deve fazer parte do controlo de rotina do doente. O tratamento com upadacitinib foi associado a aumentos nos parâmetros lipídicos, incluindo colesterol total, colesterol das lipoproteínas de baixa densidade e colesterol das lipoproteínas de alta densidade. O efeito destas elevações nos parâmetros lipídicos relativamente à morbilidade e mortalidade cardiovasculares não foi determinado. O tratamento com upadacitinib foi associado a uma maior incidência da elevação das enzimas hepáticas comparativamente ao placebo. Se forem observados aumentos da ALT ou AST durante o controlo de rotina do doente e no caso de suspeita de lesão hepática induzida pelo fármaco, a terapêutica com upadacitinib deve ser interrompida até que este diagnóstico seja excluído. Foram notificados acontecimentos de trombose venosa profunda (TVP) e embolia pulmonar (EP) em doentes que receberam inibidores da JAK, incluindo upadacitinib. Upadacitinib deve ser utilizado com precaução em doentes com risco elevado de TVP/EP. Os fatores de risco que devem ser considerados na avaliação do risco dos doentes para TVP/EP incluem idade avançada, obesidade, história clínica de TVP/EP, doentes submetidos a grandes cirurgias e imobilização prolongada. Se ocorrerem sintomas clínicos de TVP/EP, o tratamento com upadacitinib deve ser descontinuado e os doentes devem ser avaliados de imediato e receber tratamento adequado. As reações adversas medicamentosas (RAM) mais frequentemente notificadas são infeções do trato respiratório superior, bronquite, náuseas, aumento da creatina fosfocinase (CPK) no sangue e tosse. As reações adversas graves mais frequentes foram infeções graves.

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