Jornal Médico - Psoríase: terapêutica tópica com calcipotriol e dipropionato de betametasona com benefícios em esquema proativo

“Terapêutica tópica da psoríase” foi o tema do webinar promovido pelo Jornal Médico com o apoio da LEO Pharma, em que participaram os dermatologistas Paulo Varela e Pedro Ponte. Na intervenção do primeiro, foram abordados o mecanismo fisiológico da recidiva da psoríase, o papel das terapêuticas tópicas e o racional para a adoção de uma abordagem terapêutica de manutenção proativa. Já na segunda apresentação, foram discutidos os resultados e o impacto do estudo PSO-LONG, que comparou a eficácia e segurança da espuma cutânea com a associação fixa de calcipotriol e dipropionato de betametasona num esquema de manutenção proativo versus esquema de aplicação reativo. No arranque da sua intervenção, intitulada “Psoríase e tópicos: porquê tratar a pele saudável”, Paulo Varela, dermatologista no Centro Hospitalar Vila Nova de Gaia/Espinho, apresentou as escalas de avaliação da psoríase, com destaque para as escalas BSA, PASI e DLQI, “por permitirem identificar a doença com gravidade moderada a grave, que corresponde ao valor igual ou superior a 10 em qualquer uma ou mais destas escalas”. O BSA é uma escala muito fácil de usar considerando que a palma da mão corresponde a 1% da área total do corpo, o que permite perceber também facilmente a que área corresponde 10%, o valor mínimo a partir do qual se considera que a psoríase é moderada ou grave, e, portanto, se se justifica a referenciação ao dermatologista que irá instituir uma terapêutica não tópica. “Se, por um lado, a avaliação do BSA medindo as áreas de lesão multiplicando a área correspondente à palma da mão é viável nalguns fenótipos de psoríase, como a psoríase em placas, noutros fenótipos caraterizados por lesões de menor dimensão como a psoríase gutata, a aplicação deste método pode ser mais difícil”, sustentou. Passando em seguida à revisão da evolução terapêutica para a psoríase, assinalou a importância de distinguir as terapêuticas disponíveis em imunossupressoras e as outras sem efeito imunossupressor, atendendo ao contexto atual epidémico de COVID-19 e às ameaças imunológicas que comporta. No primeiro grupo, encontram-se o metotrexato, os fumaratos, a ciclosporina e os biológicos; já no grupo das terapêuticas sem efeito imunossupressor estão os retinoides, a fototerapia, os corticoides tópicos e a vitamina D tópica. O especialista alertou ainda para a tentação de “olhar para as diferentes classes terapêuticas apenas num sentido, começando nos tópicos e terminando nos biológicos”, o que nem sempre se justifica. Citando Carrascosa JM, et al (Actas Dermo-Siligráficas, 2015), reiterou que, “em cada um dos cinco anos de follow-up de doentes psoriáticos com doença moderada a grave, 15-60% destes evoluiu de uma terapêutica clássica para um agente biológico, mas em cerca de 10% dos casos a terapêutica evolui no sentido inverso: do agente biológico para uma terapêutica clássica”. Em linha com estes achados, mencionou um estudo alemão (Journal of the German Society of Dermatology, 2012) segundo o qual a grande maioria dos doentes psoriáticos (97,5%) mantinha terapêutica tópica, independentemente de seguirem também terapêutica biológica ou terapêutica sistémica clássica. Porém, as terapêuticas tópicas, sobretudo os novos veículos de aplicação como a espuma, destacam-se pela ausência completa de efeitos secundários sistémicos e custos reduzidos, o que facilita a compliance primária, secundária e a eficácia. Ao nível do mecanismo de ação, estas terapêuticas atuam em duas vias: “Por um lado, inibem a proliferação e promovem a diferenciação dos queratinócitos; por outro, inibem a produção de citocinas pró-inflamatórias.” “São terapêuticas seguras quando respeitados os limites máximos de 15 g, ou o correspondente a 30% da superfície corporal”, acrescentou. Quando usados em associação, o calcipotriol potencia a eficácia da betametasona enquanto os efeitos secundários desta são atenuados, como é o caso da atrofia cutânea que se verifica frequentemente com o uso de corticoides tópicos. “Quanto à aplicação da nova espuma cutânea com a associação fixa de calcipotriol e dipropionato de betametasona, é muito importante cumprir atentamente os seguintes passos sequencialmente para que o fármaco atue eficazmente: agitar, pulverizar e esfregar”, alertou. Assim, a lacuna na otimização do tratamento da psoríase, segundo a perspetiva de Paulo Varela, consiste em “alinhar expetativas e melhorar ainda mais a compliance”, visto que a psoríase é das patologias da pele associada a uma pior adesão à terapêutica. Concretizando o que diz respeito às expetativas, esclareceu que “o que preocupa muitas vezes o doente, mais do que alcançar um bom resultado, é a perda de controlo e a possibilidade de recidiva.” “É este receio que justifica a evolução do tratamento em regime intermitente reativo para um regime contínuo proativo”, comentou. Resumindo, “é preciso fazer uma gestão da doença efetiva sem comprometer a segurança, evitar ao máximo as recidivas e reduzir a sua gravidade e conseguir mais dias livres de doença, o que se vai traduzir numa melhor qualidade de vida para o doente.” Com efeito, “a psoríase é uma doença crónica com tendência a recidivar nas mesmas lesões anatómicas, embora as razões para este fenómeno continuem por esclarecer”. Assim, importa saber o que se pode fazer apara evitar estas recidivas a longo prazo. “O que se sabe hoje em dia é que as lesões, mesmo quando clinicamente curadas e aparentemente saudáveis, sofrem alterações na fisiopatologia, nomeadamente a permanência de linfócitos T CD8+”, partilhou o especialista do Centro Hospitalar de Vila Nova de Gaia/Espinho. “Classicamente, os linfócitos T de memória encontram-se em tecidos de interface e barreiras, sendo a primeira linha de defesa contra as agressões externas. Estão permanentemente vigilantes e prontos a combater agressões externas, quer na pele, nos pulmões ou trato gastrointestinal”, elaborou. No caso das doenças autoimunes como a psoríase, estes linfócitos T CD8+ de memória, que existem numa ordem de quantidade equivalente ao dobro da quantidade encontrada no sangue (20x1010), reagem contra autoantigénios e estão continuamente a emergir e a provocar recidivas da doença”, detalhou. Recorrendo a imagens, ilustrou como, mesmo após longos períodos de remissão, as dermatoses de linfócitos T residentes de memória na psoríase, na micose fungal com linfoma cutâneo de linfócitos T, e eritema pigmentado fixo, recidivam nos mesmos locais e respeitando o padrão inicial. Relativamente ao uso de agentes biológicos, como os anticorpos anti-IL 17 e anti-IL 23, observam-se períodos de remissão muito prolongados quando estes agentes são iniciados e interrompidos no tratamento da psoríase. Este resultado pode ser explicado pela predominância inicial de linfócitos Th17 residente de memória, que são responsáveis pelo desenvolvimento da doença e cujas respetivas citocinas são precisamente os alvos terapêuticos destes agentes. Portanto, impõe-se uma abordagem terapêutica pró-ativa que prolongue o período de remissão o mais possível, evitando recidivas na pele aparentemente “limpa” na psoríase. Esta abordagem deve ser idealmente conseguida com um fármaco fácil de usar que permita um alívio rápido, seja bem tolerado, e seja eficaz na manutenção de remissão e prevenção de recidivas. Seguiu-se a intervenção do dermatologista Pedro Ponte, da Unidade de Dermatologia do Hospital Lusíadas de Lisboa: “Tratamento tópico da psoríase a longo prazo com Enstilar®: Estudo PSO-LONG” que incidiu sobre o estudo PSO-LONG e a relevância dos seus resultados na opção de um esquema terapêutico de manutenção eficaz para a psoríase em placas. “A esmagadora maioria (83%) dos doentes só tem até 3% da área corporal afetada com lesões, ou seja, doença ligeira”, advertiu. Nesta forma, é possível controlar a doença apenas com terapêutica tópica, mas manter este controlo a longo prazo permanece um desafio uma vez que, no geral, estas terapêuticas são usadas num esquema on-demand, ou seja, quando necessário. Por outro lado, a associação fixa de calcipotriol e dipropionato de betametasona já tinha provas de eficácia e segurança a longo prazo no tratamento da psoríase. Assim, o estudo PSO-LONG procurou estudar durante 52 semanas a viabilidade de esquema terapêutico de manutenção para a psoríase, com uma espuma com associação fixa de calcipotriol e dipropionato de betametasona, e compará-lo com um esquema reativo (on-demand). Foram incluídos 650 doentes com psoríase, dos quais a maioria (82%) tinha doença na forma moderada, equivalente a um score de PGA=3, mPASI=8 e uma média da área de superfície corporal afetada indicada por BSA=8%. O objetivo primário foi determinar o período até à primeira recidiva e os objetivos secundários foram determinar o número de dias em remissão e o número de recidivas do esquema proativo. Foram também estudados os efeitos adversos deste esquema relacionados com corticoides, a incidência de rebounds e, num subgrupo, foram analisados os efeitos no metabolismo do cálcio e no eixo hipotálamo-hipofisário. Este subgrupo era caraterizado por uma maior área de lesões, com um BSA entre 10-30% e PGA=3, o que obrigou a uma exposição ao fármaco em doses superiores. O estudo começou com um período de quatro semanas de washout para eliminar possíveis interferências farmacológicas do fármaco em estudo com fármacos prévios, seguido da fase open-label de quatro semanas ininterruptas de tratamento sobre as lesões e só passavam para a fase de manutenção os doentes que tinham reduzido de forma significativa a gravidade da doença (uma redução de 2 pontos na escala PGA). Nesta fase, os doentes foram aleatorizados num rácio 1:1 para o grupo que cumpria o esquema de tratamento reativo ou para o grupo que cumpria o esquema de tratamento proativo. O primeiro grupo fez o tratamento com placebo duas vezes por semana e, em caso de recidiva, usou a espuma de calcipotriol e dipropionato de betametasona diariamente na lesão durante as quatro semanas. No grupo proativo, fez-se o tratamento com a espuma de calcipotriol e dipropionato de betametasona duas vezes por semana e em caso de recidiva, também se recorreu à espuma de calcipotriol e dipropionato de betametasona diariamente na lesão durante as quatro semanas. Seguiram-se oito semanas em que foram estudadas as ocorrências de rebounds e efeitos adversos. Os resultados revelaram que na fase open-label que precedeu a fase de manutenção, 80% dos doentes atingiram PGA=0 ou PGA=1 o que indica elevada eficácia do fármaco e está em linha com as evidências reveladas noutros ensaios clínicos e com os resultados da prática clínica. Na fase de manutenção, verificou-se que a mediana do tempo até à primeira recidiva no grupo proativo foi 26 dias mais longa no grupo proativo versus reativo (56 versus 30 dias, respetivamente), o que se traduz num risco de recidiva no grupo proativo 46% inferior ao grupo reativo. O número global de recidivas previstas ao longo do ano foi muito inferior no grupo proativo versus o reativo (4 versus 7,5, respetivamente) e o no grupo proativo observou-se 41 dias extra de remissão da psoríase versus o grupo reativo. Nesta fase, verificou-se ainda uma taxa de resposta global à terapêutica usada nas quatro semanas que seguiam a uma recidiva semelhante à taxa de reposta global inicial na fase open-label e semelhante entre os grupos (81% no grupo reativo versus 76% no grupo proativo). Quanto à segurança, a incidência de efeitos adversos foi baixa e semelhante nos dois grupos de tratamento, tendo sido reportados efeitos adversos maioritariamente ligeiros. Importa destacar que não foram observados casos de atrofia cutânea. O subgrupo com maior área de exposição ao fármaco não revelou alterações do eixo hipotálamo-hipófise-suprarrenal nem do metabolismo do cálcio. Na fase de follow–up que se seguiu ao tratamento, houve uma incidência ligeiramente superior de rebounds no grupo reativo, mas sem significado estatístico. Por fim, o especialista explicou que os 41 dias extra de remissão, os 26 dias adicionais até à primeira recidiva e a redução em 46% de recidivas no primeiro ano ganhos com o esquema terapêutico proativo são ganhos à custa de mais 37,5 dias de tratamento por ano. Como conclusões: “O ensaio PSO-LONG mostra que a utilização bissemanal da espuma com a associação fixa de calcipotriol e dipropionato de betametasona foi superior no intervalo de tempo até à primeira recidiva, na redução do número de recidivas e no aumento de dias de remissão quando comparado com uma utilização reativa; o esquema posológico foi bem tolerado e com perfil de segurança sobreponível à utilização reativa e não ocorreu atrofia cutânea, nem alterações do metabolismo do cálcio e do eixo hipotálamo-hipofisário-suprarrenal”.

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