A introduzir o tema da sua apresentação, , Maria João Cruz, dermatologista no Centro Hospitalar e Universitário de São João, fez revisão de conceitos chave da realidade da DA em Portugal, considerando ser “importante notar que 20-30% dos casos da DA se manifestam nas formas moderada/grave, obrigando a terapêutica sistémica e estima-se que, ao nível do panorama nacional, cerca de 40% dos doentes com estas formas de DA são elegíveis para terapêutica sistémica” e de que mais de metade (52%) dos doentes em tratamento com terapêutica sistémica convencional “não têm a doença controlada” acrescentou a oradora, sugerindo uma necessidade médica não atendida para este setting de doentes. Passando ao tema principal da sua intervenção, Maria João Cruz explicou que “O prurido é o sintoma mais comum nos doentes com DA e tem um forte impacto na qualidade de vida, afetando 91% dos doentes com DA pelo menos uma vez por dia e, destes, 60% refere que o seu grau de intensidade varia entre “grave” a “insuportável”. Adicionalmente, os doentes que manifestam prurido também sofrem de perturbações do sono em cinco a sete noites por semana. A DA também está associada a um maior risco de infeções cutâneas graves, sendo as mais comuns: o eczema herpeticum, o eczema vaccinatum e o eczema coxsackium. Estes doentes também estão mais sujeitos a infeções sistémicas que requerem hospitalização, risco este que não pode ser explicado pela presença de comorbilidades ou pelo tratamento com imunossupressor”. Contudo, como nota final de esperança, Maria João Cruz referiu que “tralocinumab foi recentemente aprovado e que o tratamento prolongado permite, a longo prazo, devolver a qualidade de vida aos doentes com DA e encontram-se muitos fármacos promissores em desenvolvimento”. “Quando pensamos na IL-13, é tentador associar os seus efeitos à IL-4 por partilharem uma das vias de sinalização, mas esta é uma perspetiva redutora da sua relevância”, advertiu a segunda palestrante da sessão, Margarida Gonçalo, dermatologista no Centro Hospitalar Universitário de Coimbra, no arranque da sua intervenção que explorou a biologia e o papel central da IL-13 na fisiopatologia da DA. “As células que produzem IL-13 são: Th2, células linfoides inatas do tipo 2, mastócitos, basófilos e NKT. Uma vez produzida, a IL-13 vai atuar: ao nível dos linfócitos B com efeitos antiparasitários, ao nível dos epitélios, na produção de muco, ao nível dos fibroblastos aumentando a síntese de colagénio e cicatrização, ao nível dos macrófagos e ainda nas terminações nervosas. A IL-13 liga-se ao recetor IL-13Rα1/IL-4Rα e compete com a IL-4 para desencadear a sua ação inflamatória”, detalhou. “Como todos sabem, a DA tem vários fenótipos relacionados com a idade em que se inicia, com o aspeto clínico das lesões e com a sua localização. Contudo, a maioria dos fenótipos partilham uma ativação marcada das Th2 e das vias relacionadas com a IL-13, conforme ficou demonstrado num estudo de transcritómica em amostras de e RNA sequenciado de lesões de DA em adultos1.Este resultado foi corroborado por evidências científicas adicionais que indicam que a IL-13 está mais sobrexpressa em lesões cutâneas de DA do que a IL-4. Com feito, prosseguiu Margarida Gonçalo, “a sobrexpressão da IL-13 tem vários efeitos deletérios, entre eles: a diminuição da ação de barreira e a produção de lípidos e proteínas dos queratinócitos, a diminuição da produção de péptidos antimicrobianos aumentando a suscetibilidade a infeções, a indução da expressão de outras citocinas inflamatórias mediada por Th2 e de eosinófilos, e estimulação das terminações nervosas provocando prurido. Todos estes efeitos vão alimentar o ciclo de prurido/coçar ao nível epitelial, com um feedback positivo que estimula a produção de alarminas como as TSLP, IL-33 e a IL-25 que, por sua vez, vão estimular as células produtoras de IL-13”, esclareceu. “Uma vez estabelecido o papel chave da IL-13 na fisiopatologia da DA, justifica-se o desenvolvimento de anticorpos monoclonais, como o tralocinumab, que bloqueiem a ligação da IL-13 ao recetor IL-13Rα1/IL-4Rα, impedindo a sua dimerização e consequente sinalização de inflamação”, advogou Margarida Gonçalo. Tralocinumab: atualização das evidências sobre a eficácia e segurança “O programa de ensaios clínicos com o tralocinumab em doentes com DA é um programa extenso, que começa com os ensaios clínicos ECZTRA 1 e 2 até ao ensaio a longo prazo que está a decorrer, o ECZTEND”, contextualizou a Melinda Gooderham, diretora médica do Centro de Dermatologia do SKiN Research Centre e Investigadora Principal do Centro de Investigação da SKiN, que dedicou o resto da sua apresentação a rever os resultados dos referidos ensaios clínicos. “Alguns dos endpoints avaliados com tralocinumab a cada duas semanas versus placebo, à semana 16, nos ensaios ECZTRA 1 e 2 foram a obtenção de Investigator Global Assessment (IGA) 0 ou 1, a melhoria de, pelo menos, 75% no Eczema Area and Severity Index (EASI-75) e a melhoria, de pelo menos 4 pontos, na escala de classificação numérica (NRS) do pior prurido diário. Assim, nos ensaios ECZTRA 1 e 2, a proporção de doentes que atingiu uma pontuação IGA 0/1 com tralocinumab a cada duas semanas foi, respetivamente, de 16% e 22% versus 7% e 11% com placebo. O EASI-75 com tralocinumab uma vez a cada duas semanas foi 25% e 33% versus 13% e 11% com placebo, respetivamente, nos mesmos ensaios. Por último, às 16 semanas, registou-se uma melhoria média semanal de três pontos na escala NRS do pior prurido diário. Dos doentes que responderam à terapêutica (IGA 0/1 ou EASI-75) à semana 16 e foram aleatorizados para receber tralocinumab a cada duas semanas, a cada quatro semanas ou placebo, até à semana 52, verificamos que o grupo que recebeu tralocinumab a cada duas semanas é o que apresenta maior proporção de doentes com respostas mantidas da IGA 0/1 (56%) e EASI 75 (57%). No entanto, é interessante notar que, dos doentes respondedores que receberam placebo a partir da semana 16, 34% e 26%, mantiveram respostas IGA 0/1 e EASI-75 às 52 semanas, respetivamente, o que indica alguma persistência do efeito da terapêutica no tempo”, destacou a palestrante. “Os doentes destes ensaios que não responderam à terapêutica até à semana 16 continuaram o tratamento com tralocinumab até à semana 52, associado com terapêutica corticoide opcional, o que aumentou a probabilidade de atingir os endpoints: 39% alcançaram um IGA 0/1 e 64% alcançaram um EASI-75. Portanto, os doentes que, inicialmente, não são respondedores, podem vir a responder à terapêutica se esta for mantida a longo prazo. Quanto à segurança da terapêutica observada nestes ensaios, a incidência de efeitos adversos, em particular a conjuntivite, foi reduzida”, notou Melinda Gooderham. Passando ao ensaio ECZTRA 3 que avaliou o tralocinumab em combinação com corticoides tópicos, Melinda Gooderham realçou que “39% e 56% dos doentes alcançaram, respetivamente, um IGA 0/1 e um EASI-75. Também se observou uma redução semanal média na escala NRS de prurido de quatro pontos e uma redução média de 12 pontos na escala Dermatology Life Quality Index (DLQI) à semana 16, indicando uma melhoria na qualidade de vida destes doentes. À semana 32, a proporção de doentes respondedores que receberam tralocinumab uma vez a cada duas/quatro semanas e que alcançaram IGA 0/1 aumentaram. Mesmo no grupo de doentes que não tinham respondido à terapêutica até à semana 16 e continuaram a receber tralocinumab uma vez a cada duas semanas, 31% e 56% dos doentes alcançaram, respetivamente, IGA 0/1 e EASI75 à semana 32. Observou-se ainda neste ensaio que um terço e metade dos doentes alcançaram um EASI 90 à semanas 16 e 32, respetivamente”. Quanto ao ECZTEND, o ensaio a longo prazo que está a decorrer, Melinda Gooderham explicou que “este está a avaliar o tratamento continuado com tralocinumab em três grupos, tendo cada um deles recomeçado o tratamento com intervalos de tempo diferentes após a última dosa recebida às 52 semanas nos ensaios ECZTRA 1 e 2: até cinco semanas sem tratamento (tratamento contínuo), entre seis e quinze semanas sem tratamento (tratamento interrompido) e mais de quinze semanas sem tratamento (tratamento com washout). Os endpoints avaliados na análise interina deste ensaio foram: a percentagem de melhoria de EASI desde a baseline dos ensaios ECZTRA 1 e 2 até à semana 56; as taxas de resposta EASI-50, EASI-75 e EASI-90 à semana 56; a escala NRS do pior prurido semanal e a escala NRS do sono semanal relacionado com eczema”. A partir dos resultados interinos deste ensaio, Melinda Gooderham concluiu que o tratamento contínuo se associou a um controlo consistente a longo prazo dos sinais e sintomas da DA. Os doentes que interromperam tratamento voltaram a recuperaram os níveis de EASI registados no final dos ensaios ECZTRA 1 e 2, à semana 12 do ECZTEND. Este ensaio mostrou ainda que, durante dois anos, o tralocinumab garantiu controlo na extensão e gravidade da DA, melhorou o prurido e reduziu a interferência do sono relacionado com o eczema. Depois de apresentar dois casos clínicos que mostraram a eficácia e perfil de segurança do tralocinumab no tratamento da DA aplicado na vida real, Melinda Gooderham resumiu a sua apresentação elencando, como principais mensagens-chave: O tralocinumab é um anticorpo monoclonal de elevada afinidade anti-IL-13 para o tratamento da DA moderada/grave; Os ensaios clínicos pivotais mostraram a eficácia do tralocinumab versus placebo, ampliada com o uso de corticoides tópicos; O benefício do tralocinumab é mantido ao longo do tempo e doentes que não respondem inicialmente à terapêutica, podem vir a responder com o tratamento contínuo; Os resultados interinos do estudo ECZTEND mostram a eficácia continuada do tralocinumab na manutenção da resposta durante 2 anos com a dose aprovada; Os dados de segurança mostram um perfil de segurança globalmente favorável, com aumento das taxas de infeções do trato respiratório superior (maioritariamente constipação), conjuntivite e reações no local de injeção. Referências: 1-Tsoi, LC.et al. Atopic dermatitis is an IL-13 dominant disease with greater molecular heterogeneity compared to psoriasis. Journal of Investigative Dermatology. 2019Jul; 139(7): 1480–1489. LEO Farmacêuticos Lda. MAT- 53317 Dezembro 2021 ©2021 LEO Farmacêuticos, Lda. Todos os direitos reservados. Todas as marcas registadas da LEO pertencem ao grupo LEO.
