Jornal Médico - Uma nova era na proteção de todas as crianças contra o RSV

Enquadrado no 50.º Congresso Português de Neonatologia, decorreu o simpósio organizado pela Sanofi intitulado “Uma Nova Era na Proteção de Todas as Crianças contra o RSV”. Neste simpósio, moderado por Carmen Carvalho, estiveram presentes, como palestrantes, Teresa Tomé, pediatra neonatologista no Hospital dos Lusíadas de Lisboa, e Teresa Bandeira, pediatra e coordenadora da unidade de Pneumologia Pediátrica do Hospital de Santa Maria, CHULN. Teresa Tomé deu início à sua intervenção recordando aspetos relevantes sobre a biologia do Vírus Sincicial Respiratório (RSV) e a fisiopatologia da infeção: “o RSV é um vírus da família do paramixovírus, revestido por membrana e que invade o epitélio ciliado do trato respiratório inferior e superior, causando edema, inflamação e descamação. O seu material genético é constituído apenas por uma cadeia de RNA e pode ter um de dois subtipos, A ou B, com graus de gravidade infeciosa associada diferentes. Há ainda a destacar, neste contexto, duas glicoproteínas de superfície: a proteína de ligação G que determina o subtipo (A ou B) e a proteína de fusão F, que é o alvo terapêutico das vacinas e dos anticorpos monoclonais”. Quanto às caraterísticas clínicas da infeção por RSV, foram destacadas as seguintes: É a infeção respiratória mais frequentes nas crianças e no lactente; Associa-se a doença de gravidade variável, mas que contribui para um elevado número de hospitalizações, morbilidade e mortalidade; É a infeção predominante nos primeiros seis meses de vida; É a principal causa de pneumonia e bronquiolite; Apresenta maior gravidade em crianças com fatores de risco; Confere imunidade de curta duração, podendo ocorrer reinfeções; Está associada a uma incidência sazonal, provocando uma elevada pressão nos serviços de saúde; A médio e longo prazo está associada a sibilância recorrente e a asma, sobretudo se a infeção ocorreu nos primeiros seis meses. “Todas estas caraterísticas contribuem para custos elevados nos serviços de saúde e uma carga de doença elevada para as crianças e respetivas famílias”, resumiu a especialista. Para ilustrar a gravidade relativa da infeção por RSV, Teresa Tomé referiu o estudo PERCH, que concluiu que “o RSV é responsável por 39% do total das infeções víricas dos países africanos e asiáticos. Já nos EUA, o RSV é responsável por 50-80% do total de hospitalizações provocadas por infeções víricas em crianças com menos de um ano de idade e a prevalência das infeções por RSV é 16 vezes superior à infeção pelo vírus influenza”. Tendo por base os dados de uma revisão sistemática que incluiu 491 estudos (Li Y, et al. Global, regional, and national disease burden estimates of acute lower respiratory infections due to respiratory syncytial virus in children younger than 5 years in 2019: a systematic analysis. The Lancet.2022), Teresa Tomé frisou que: O RSV contribuiu de forma muito significativa, a nível mundial, para a mortalidade e morbilidade nas crianças com idades até aos cinco anos, sobretudo nos países de baixos e médios rendimentos; O RSV é responsável por uma em cada 50 mortes de crianças com idades até aos cinco anos; O RSV é responsável por uma em cada 28 mortes em crianças com idades entre os 28 dias e os seis meses; Por cada morte hospitalar associada a infeção por RSV estão estimadas três mortes por infeção pelo RSV na comunidade. Assim, suportada pelas referidas evidências, Teresa Tomé defendeu “mais medidas de prevenção primária e secundária, de modo a reduzir a carga associada a esta doença”. A nível nacional, foi conduzido o estudo retrospetivo BARI, “cujo objetivo foi, precisamente, determinar a carga associada às hospitalizações causadas por infeções pelo RSV e os respetivos custos para o SNS”. Conforme explicou, “o estudo analisou os períodos sazonais de novembro a março entre 2015-2018. Nestes períodos foram revistas as hospitalizações potencialmente relacionadas com infeções por RSV em crianças com idades inferiores a cinco anos, utilizando dados administrativos anónimos que cobrem todas as altas hospitalares publicadas em Portugal Continental”. Foram consideradas três definições de casos: específica de RSV, RSV mais bronquiolite aguda não especificada, e RSV e infeções respiratórias baixas agudas não especificadas. Dos resultados do estudo BARI, foram destacados os seguintes achados: 95% das crianças infetadas por RSV eram previamente saudáveis (sem fatores de risco associados); 96% das crianças hospitalizadas tinham menos de dois anos de idade e, destas, dois terços tinham menos de seis meses; Apenas 37% das crianças nasceram na época sazonal do RSV; Em 72% dos casos foi necessário algum suporte respiratório; A mediana da duração dos internamentos foi de 5 dias; Houve nove óbitos, todos em idades inferiores a seis meses; O custo total direto calculado com a hospitalização de crianças infetadas por RSV foi de 2,4 milhões de euros por ano. De acordo com Teresa Tomé “o pico de incidência após a pandemia de COVID-19, durante a qual, devido ao confinamento, as crianças e as grávidas não tiveram contacto com o RSV, poderá ter contribuído para uma maior suscetibilidade à infeção”. Foi ainda mencionado “o VigiRSV, a rede vigilância da infeção por RSV sediada no Instituto Nacional de Saúde Doutor Ricardo Jorge (INSA), que recolhe dados de serviços de internamento de Pediatra de Portugal continental, em crianças com menos de dois anos”. Conforme partilhou, “até à data, os dados recolhidos confirmam a necessidade de alterar a conduta de imunoprofilaxia – já que, na pós-pandemia de COVID-19, os picos de infeção foram antecipados para o verão, manifestando um comportamento epidémico”. “Esta rede [a VigiRSV] também permitiu identificar um maior predomínio de infeções em crianças com menos de três meses e como principais fatores de risco a prematuridade, o baixo peso e doença cardíaca”, concluiu. Nirsevimab na prevenção da doença provocada por RSV em todas as crianças Começando também pela biologia do RSV, Teresa Bandeira assinalou que “as glicoproteínas NS1 e NS2 são responsáveis pela supressão da sinalização imune/inata e antagonismo das vias apoptóticas”. Contudo, ressalvou, “são as proteínas G e F que desempenham os papéis críticos, respetivamente, na fixação e fusão das células do hospedeiro e na entrada nas células epiteliais respiratórias”. Passando a focar-se na prevenção que atualmente existe, quer com aplicação clínica quer com aprovação para esta utilização num futuro próximo, Teresa Bandeira destacou dois anticorpos monoclonais, palivizumab e nirsevimab: “Palivizumab está limitado na sua aplicação devido ao elevado custo associado e ao curto tempo de semivida, o que obriga a uma administração de cinco doses mensais, em época sazonal e aplicação limitada a grupos de risco. Nirsevimab é um anticorpo monoclonal recombinante IgG 1 com uma potência neutralizante elevada, com ação na proteína F na conformação pré-fusão, e uma semivida prolongada com potencial de utilização única e por isso provavelmente mais alargada.” O primeiro estudo com nirsevimab, o estudo de fase I MEDI8897, determinou 50 mg como dose target. O estudo também revelou, aos cinco meses após administração da dose, uma elevada capacidade neutralizante em qualquer uma das doses de nirsevimab avaliadas (10, 25 ou 50 mg) versus placebo. Em seguida, foram revistos os estudos de fase III MELODY (Hammit LL, et al. Nirsevimab for Prevention of RSV in Healthy Late-Preterm and Term Infants.NEJM.2022) e o estudo de fase IIb (Griffin MP, et al. Single-Dose Nirsevimab for Prevention of RSV in Preterm Infants.NEJM.2020) que compararam nirsevimab com placebo em criança saudáveis, não elegíveis para tratamento com palivizumab – o primeiro em crianças com idade gestacional ≥35 semanas e o segundo em crianças com idade gestacional≥ 29 e <35 semanas). Em ambos os estudos, o endpoint primário foram infeções respiratórias baixas por RSV, em internamento e ambulatório. O endpoint secundário foi a incidência de hospitalizações associadas a infeções por RSV, segurança e farmacocinética. A eficácia foi avaliada aos cinco meses e a segurança ao fim de um ano. “Em relação ao endpoint primário, os resultados do estudo MELODY e o estudo de fase IIb, indicaram, respetivamente, uma redução de 74,5% e 70% na incidência de infeções respiratórias baixas por RSV versus placebo. Já em relação ao endpoint secundário foram observadas, respetivamente, reduções nos internamentos de 62,1% e 78,4% versus placebo”, notou a especialista, acrescentando: “O estudo MELODY permitiu ainda determinar o number needed to treat (NNT) para evitar uma infeção respiratória baixa, estimado em 11 e o NNT para evitar uma hospitalização, estimado em 57. Já o estudo de fase IIb revela um decréscimo no número de infeções respiratórias baixas e internamentos que se prolonga e amplia até aos cinco meses e uma redução no número total de infeções respiratórias em crianças. Além disso, a análise de todos os subgrupos favorece nirsevimab versus placebo.” Foram ainda comentados os dados de segurança do estudo em curso de fase II/III MEDLEY que comparou nirsevimab com palivizumab em crianças elegíveis para palivizumab, segundo o qual, “o perfil de segurança e tolerabilidade dos dois anticorpos monoclonais é sobreponível e favorável”. Ao concluir, Teresa Bandeira, partilhou as seguintes take-home messages: A infeção por RSV é uma das principais causas de doença respiratória grave e hospitalização, especialmente em lactentes, com maior gravidade nos grupos de risco; A maioria das crianças tem a primeira infeção por RSV até aos dois anos de idade e são crianças sem fatores de risco associados; Diversas abordagens foram tentadas para desenvolver uma vacina eficaz, tendo a primeira tentativa da década de 60 do sec. XX falhado em estabelecer respostas imunes eficazes; Palivizumab foi o primeiro anticorpo monoclonal aprovado para prevenção da infeção por RSV, sendo dirigido à proteína F do vírus e exige uma administração intramuscular mensal, durante a época sazonal do RSV; Nirsevimab é um anticorpo monoclonal com semivida prolongada e elevada potência, recentemente aprovado pela FDA e EMA que demonstrou eficácia e segurança em estudos clínicos alargados, em diferentes grupos de crianças; A manutenção de sistemas de vigilância de RSV é fundamental para avaliação epidemiológica e do resultado de intervenções. Este artigo é da exclusiva responsabilidade e iniciativa editorial do Jornal Médico.

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