Jornal Médico - Desafios na gestão da dermatite atópica e o papel do tralocinumab no controlo da doença a longo prazo

Inserido no XXI Congresso Nacional da Sociedade Portuguesa de Dermatologia e Venereologia, o simpósio satélite LEO Pharma decorreu sob a moderação de Maria João Paiva Lopes, contando com a participação de Margarida Gonçalo, Bruno Duarte e Maria João Cruz. Foi abordada a importância do controlo da dermatite atópica a longo prazo, o papel da IL-13 na fisiopatologia desta doença e foram revistos os dados de eficácia e segurança do tratamento com tralocinumab a longo prazo. Margarida Gonçalo, diretora do Serviço de Dermatologia e Venereologia do Centro Hospitalar e Universitário de Coimbra, deu início ao simpósio com uma revisão sobre a fisiopatologia da dermatite atópica e o papel da IL-13. “Em relação à fisiopatologia da dermatite atópica, é conhecido o papel da produção das citocinas IL-4, IL-13 e IL-31 pelos linfócitos Th2, mas importa também recordar a intervenção das innate lymphoid cells do tipo 2 que produzem IL-13 e IL-5”, assinalou a especialista. Suportada pela evidência científica, mostrou também como “na pele lesional, comparada com a pele não lesional do doente com dermatite atópica e a pele de indivíduos saudáveis, destaca-se claramente a sobre-expressão da IL-13, por oposição à expressão da IL-4, que se mantém quase indetetável em muitos doentes” (K Szegedi, et al. Journal of the European Academy of Dermatology and Venereology. 2015). De modo semelhante, prosseguiu, “a comparação da transcrição de genes da pele de doentes com psoríase vs. dermatite atópica revelaram uma expressão aumentada do mRNA de IL-13 na dermatite atópica e que se correlaciona com a gravidade da doença” (Tsoi LC, et al. Journal of Investigative Dermatology.2019). De acordo com a dermatologista, “esta sobre-expressão da IL-13 vai contribuir para a fisiopatologia da dermatite atópica em diferentes níveis: ao nível da barreira epidérmica, atua nos queratinócitos, diminuindo a expressão de proteínas que contribuem para a manutenção da integridade da barreira (como a filagrina, loricrina e involucrina); ao nível do microbioma da pele, diminuindo a produção de péptidos antimicrobianos – o que, por sua vez, provoca uma disbiose, com colonização descontrolada de Staphylococcus aureus; e ao nível da (des)regulação imunitária, com exacerbação da resposta inflamatória”, detalhou, acrescentando: “Assim, controlando os níveis de IL-13 vai ser possível reverter estes efeitos, ou seja, melhorar a integridade da barreira epidérmica, melhorar a composição do microbioma da pele, reduzir a suscetibilidade a infeções e controlar a inflamação.” “Além dos fármacos biológicos, encontram-se disponíveis para o tratamento da dermatite atópica inibidores das JAK [janus associated kinases], alguns dos quais atuam na IL-4 e IL-13, como os inibidores da JAK 1”, referiu Margarida Gonçalo. Porém, advertiu, “estes não possuem uma atividade tão seletiva como os fármacos biológicos na inibição do recetor IL-4, como o dupilumab; ou na inibição da ligação da IL-13 ao seu recetor, como o tralocinumab”. Dados de eficácia a curto e longo prazo com tralocinumab Seguiu-se a intervenção de Bruno Duarte, dermatologista do Centro Hospitalar e Universitário de Lisboa Central, a quem coube comentar os dados de eficácia do tralocinumab. Começando por fazer referência aos ensaios ECZTRA 1 e 2, o especialista recordou que estes “já tinham mostrado, respetivamente, que o tralocinumab em monoterapia foi superior ao placebo às 16 semanas de tratamento e que foi bem tolerado até às 52 semanas de tratamento”. “Porém, atendendo à natureza crónica da dermatite atópica, foi conduzido o ensaio clínico de fase III ECZTRA 3, com o objetivo de avaliar a eficácia e segurança do tralocinumab em combinação com corticoides tópicos até às 32 semanas de tratamento, em doentes com dermatite atópica moderada a grave candidatos a terapêutica sistémica”, contextualizou Bruno Duarte. Conforme detalhou, “este foi um ensaio duplamente-cego, controlado por placebo mais tralocinumab. Após um período de wash-out inicial, os doentes foram randomizados 2:1 para receber tralocinumab 300 mg ou placebo, a cada duas semanas, associado a corticoides tópicos conforme necessário, durante 16 semanas. Os doentes que alcançaram como resposta Índice de Gravidade e Área do Eczema 75 (EASI 75) na semana 16 com tralocinumab foram randomizados 1:1 para tralocinumab a cada duas ou quatro semanas, associado a corticoides tópicos, conforme necessário, durante mais 16 semanas”. Quanto aos resultados, o especialista salientou que “à semana 16, as taxas de resposta EASI 75 e EASI 90 foram superiores com tralocinumab vs. placebo: 56,0% vs. 35,7% e 32,9% vs. 21,4%”. Sobre as taxas de respostas EASI 75 e EASI 90 que foram observadas no grupo que recebeu placebo, o palestrante clarificou que “poderão ser explicadas pelo abuso de corticoides tópicos neste grupo de doentes, ao contrário do que sucedeu com os que receberam tratamento com tralocinumab e que usaram corticoides tópicos com muito menor frequência e em menor quantidade (cerca de metade)”. “À semana 32”, frisou, “as taxas de resposta EASI 75 e EASI 90 nos doentes que continuaram a receber tralocinumab aumentaram, respetivamente, para 70,2% e 50,4%, o que indica que os doentes continuam a melhorar significativamente e esta melhoria não foi à custa de um maior uso de corticoides tópicos”. Em relação aos patient-reported outcome measures, o dermatologista apontou para “melhorias sustentadas no prurido até à semana 32 em 59% dos doentes e melhorias na qualidade do sono em 71% dos doentes”. “Estes resultados foram semelhantes com os observados no estudo CHRONOS com o dupilumab”, comparou. Ilustrando os resultados com um waterfall plot, o palestrante mostrou de modo mais evidente que “à semana quatro, 30% dos doentes atingem resposta EASI 75. Se avançarmos até à semana 16, vemos que a taxa de resposta EASI 75 aumenta para 56% e um terço destes atinge um EASI 90. Indo até à semana 32, observa-se que a taxa de resposta EASI 75 atinge 70%”. Sobre a eficácia a longo prazo do tralocinumab foram apresentados os resultados a dois anos. “Estes resultados advêm do estudo open label multicêntrico ECZTEND, que incluiu os participantes que concluíram os ensaios ECZTRA 1 e 2”, esclareceu Bruno Duarte. Em particular, os resultados da análise interina do ECZTEND, indicam que “independentemente do período de wash-out a que os participantes foram submetidos, a maioria convergiu na resposta terapêutica, com taxas de resposta EASI 75 e EASI 90, respetivamente, de 80% e 60%. Estes dados mostram uma fiabilidade terapêutica e evidenciam uma eficácia sustentada muito duradoura do tratamento com tralocinumab”, sublinhou o dermatologista. “Quanto ao prurido, os resultados deste ensaio também revelam uma melhoria significativa e sustentada, tendo os doentes mantido uma escala numérica de classificação de prurido (NRS) de 3, o que é consistente com os patient reported outcome measures dos ensaios ECZTRA 1/2 e 3 e indicam uma satisfação geral dos doentes”, notou o orador. Por último, foram partilhados por Bruno Duarte os endpoints de eficácia aos três anos, que “foram igualmente favoráveis e satisfatórios, independentemente da análise estatística realizada, com taxas de respostas EASI 90 superior a 50% e taxas de Investigator’s Global Assessment 0/1 (IGA 0/1) de 43,5%”. Na opinião do especialista, “estes resultados consolidam a eficácia do tralocinumab a longo prazo”. Dados de segurança dos biológicos Na última comunicação do simpósio, Maria João Cruz – dermatologista no Centro Hospitalar e Universitário de S. João – começou por recordar que “da experiência clínica com outros biológicos aprovados para a dermatite atópica, podemos esperar que os novos fármacos sejam igualmente seguros”. Tendo o dupilumab como fármaco biológico de referência no tratamento da dermatite atópica, a especialista referiu que “o perfil de segurança do tralocinumab é semelhante ou até mais favorável em alguns pontos”, concretizando que “as reações adversas associadas mais comuns são as infeções respiratórias do trato superior, a conjuntivite, eosinofilia e as reações no local da injeção”. Maria João Cruz aproveitou para indicar que “não há necessidade de monitorização laboratorial antes nem durante o uso destes fármacos biológicos, que não têm contraindicação para administração de vacinas não vivas durante o tratamento e estas não comprometem a eficácia do tratamento, assim como o tratamento não compromete a eficácia da imunização”. A dermatologista reforçou ainda que “o perfil de segurança favorável do tralocinumab ficou patente de forma muito clara na análise agrupada de 5 ensaios clínicos (um estudo de fase IIb e os ensaios de fase 3 ECZTRA 1, 2, 3 e 5) às 16 semanas, segundo a qual a maioria dos efeitos adversos reportados foram ligeiros e comparáveis aos reportados com placebo”. “As infeções respiratórias mais observadas foram constipações, quer com tralocinumab como com placebo, e a incidência das infeções cutâneas foi inferior com tralocinumab vs. placebo, o que se pode explicar pelo reforço da normalização da função da barreira epidérmica”, apontou. Foram ainda partilhados por Maria João Cruz “dados de segurança robustos a longo prazo – até 3 anos e meio – a indiciar um perfil de segurança favorável, tendo sido apenas reportados efeitos adversos ligeiros a moderados e a destacar uma taxa de descontinuação da terapêutica devido a efeitos adversos de apenas 2,4%”. Por fim, a oradora salientou que “a incidência de efeitos adversos tende a reduzir ao longo do tempo, sendo a conjuntivite o mais comum”. Tralocinumab: dados do mundo real em três casos clínicos nacionais Foram também apresentados por Maria João Cruz, na sua segunda intervenção, três casos clínicos de doentes tratados no seu centro com tralocinumab, ao abrigo do Programa de Acesso Precoce (PAP). Em relação à primeira doente tratada com tralocinumab foram destacados os seguintes aspetos: 29 anos de idade e dermatite atópica grave desde a infância. Polissensibilizada e com rinite alérgica associada. Já tinha recebido múltiplos ciclos de corticoterapia sistémica e ciclosporina A e tentou metotrexato, azatioprina e micofenolato de mofetil, sem melhorias. Também tentou fototerapia, com agravamento das lesões. Ao fim de seis meses de tratamento com dupilumab 300 mg quinzenal e dois ciclos de corticoterapia sistémica houve uma resposta parcial e pouco satisfatória – DLQI reduziu apenas de 20 para 14, e NRS prurido reduziu de 10 para 7, pelo que a administração do dupilumab passou a semanal. Foi também pedido o PAP para tralocinumab, em vez de outros fármacos aprovados, devido aos fatores de risco que a doente apresentava (era fumadora, tinha história familiar de tromboembolismo pulmonar, fazia contraceção oral e tinha excesso de peso). Após um período de espera de alguns meses, a doente começou o tratamento com tralocinumab 300 mg quinzenal. Nesta altura tinha um EASI absoluto 19,1; DLQI 13 e NRS prurido 6. Após três meses com tralocinumab associado apenas a corticoterapia tópica, foi atingida uma resposta muito satisfatória: EASI absoluto de 8,6; DLQI 6 e NRS prurido de 2. Ao fim de seis meses, a doente tinha a dermatite atópica bem controlada (EASI absoluto 1,5; DLQI 0 e NRS prurido 1) e até já tinha abandonado a corticoterapia tópica. No segundo caso clínico foram realçados os seguintes pontos: Uma doente de 32 anos com dermatite atópica grave, com 18 meses de evolução, com antecedentes familiares de atopia. Já tinha recebido múltiplos ciclos de corticoterapia tópica sistémica e ciclosporina A. Também tentou terapêutica com azatioprina, mas sem melhorias. Quando começou tratamento com dupilumab 200 mg a cada 15 dias tinha EASI absoluto de 42, 9, DLQI 22 e NRS prurido 10. Embora se tenha verificado uma resposta satisfatória aos três meses de tratamento com dupilumab, esta resposta não foi mantida e aos nove meses houve agravamento da doença com aparecimento de novas lesões cutâneas nas mãos, uma conjuntivite intratável e eritema facial. Foi então pedido o PAP para tralocinumab e, aos três meses de tratamento, reduziu significativamente o EASI absoluto para 1,1, DLQI 1 e NRS prurido 0, sem sinais de conjuntivite nem eritema facial. Finalmente, foi partilhado o último caso clínico: Jovem de 24 anos com dermatite atópica grave e rinite alérgica associada. Já tinha tentado múltiplos ciclos de corticoterapia tópica sistémica e ciclosporina A, metotrexato, micofenolato de mofetil e fototerapia, sem melhorias. Ao fim de seis meses de tratamento com dupilumab, notou apenas uma melhoria discreta do EASI, DLQI e NRS prurido, o que motivou o switch para baricitinib 4mg/dia. Porém, após três meses sob terapêutica com baricitinib, manteve uma resposta pouco satisfatória, com EASI absoluto elevado (17,4), DLQI 18, NRS 8 e lesões significativas nos membros inferiores. Assim, foi pedido o PAP para tralocinumab 300 mg quinzenal. Após 16 semanas com este tratamento, o doente manifestou uma melhoria notável, com reduções significativas no EASI (7,1), DLQI (5) e NRS prurido (3).

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